Bioequivalence Evaluation of a Fixed Combination of Chloroquine and Proguanil in a Capsule Formulation versus a Standard Medication

Summary

To assess the bioequivalence between a test capsule with a fixed combination of chloroquine (CAS 54-05-7) and proguanil (CAS 500-92-5), and chloroquine and proguanil administered as separate tablets, an open two-sequence, two-period crossover randomized study was performed in twelve healthy volunteers who received a single oral dose of 100 mg chloroquine and 200 mg proguanil either in the form of one capsule or the reference tablets. Biological samples (plasma, whole blood and erythrocytes) were collected up to 43 days after drug administration. The parent drugs and their main metabolites were analyzed using high performance liquid chromatography assay. Bioequivalence was assessed for whole blood and plasma AUC and C_max of chloroquine, proguanil, cycloguanil and 4-chlorophenylbiguanide. Bioequivalence in erythrocytes was also established except for C_max of chloroquine. While the differences for C_max of chloroquine in erythrocytes may be related to technical problems during the erythrocyte sampling procedure (contamination with leukocytes), bioequivalence can be concluded from the plasma concentration data. Therefore, the use of a single capsule instead of one chloroquine tablet and two proguanil tablets daily can be proposed in order to increase the prophylactic compliance without decreasing the prophylactic efficacy.

Zusammenfassung

Untersuchung der Bioäquivalenz einer festen Kombination von Chloroquin und Proguanil in Kapselform und einer Standard-Medikation

Zur Untersuchung der Bioäquivalenz einer festen Kombination von Chloroquin (CAS 54-05-7) und Proguanil (CAS 500-92-5) in Form einer Testkapsel einerseits und von Chloroquin und Proguanil in Form von separaten Tabletten andererseits wurde eine offene randomisierte Zweisequenz-Zweiperioden-Crossover-Studie mit zwölf gesunden Probanden durchgeführt, die jeweils eine einmalige orale Dosis von 100 mg Chloroquin und 200 mg Proguanil erhielten, entweder in Form einer einzigen Kapsel oder als separate Tabletten. Biologische Proben (Plasma, Vollblut und Erythrozyten) wurden bis zum 43. Tag nach der Verabreichung entnommen. Die Muttersubstanzen und ihre Hauptmetaboliten wurden mit Hilfe von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Die Bioäquivalenz wurde anhand von AUC und C_max von Chloroquin, Proguanil, Cycloguanil und 4-Chlorophenylbiguanid für Vollblut und Plasma ermittelt. Für die Erythrozyten wurde die Bioäquivalenz ebenfalls nachgewiesen, wobei C_max von Chloroquin ausgenommen war. Zwar zeigten sich bei den Erythrozyten Unterschiede in C_max von Chloroquin, die möglicherweise auf technische Probleme während des Probenaufbereitungsverfahrens (Kontamination mit Leukozyten) zurückzuführen sind, aus den Daten der Plasmakonzentration kann jedoch die Bioäquivalenz abgeleitet werden. Somit kann die Anwendung einer einzigen Kapsel anstelle von einer Chloroquin-Tablette und zwei Proguanil-Tabletten pro Tag empfohlen werden, um die Compliance in der Prophylaxe zu verbessern, ohne daß deren Wirksamkeit reduziert wird.

Key words

CAS 54-05-7 - CAS 500-92-5 - Chloroquine, bioequivalence, comparative bioavailability, volunteers - Proguanil, bioequivalence, comparative bioavailability, volunteers